O papel do microbioma intestinal, da imunidade e da neuroinflamação na fisiopatologia dos transtornos alimentares (2021)

Autor: Michael J. Butler, Alexis A. Perrini, Lisa A. Eckel
Revista: Nutrients

Introdução

Os transtornos alimentares são condições psiquiátricas graves causadas, em parte, pelo comer não homeostático, incluindo subconsumo crônico de calorias na anorexia nervosa (AN) e compulsão alimentar intermitente em síndromes bulímicas, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) e bulimia nervosa (BN). Embora a AN seja frequentemente definida por restrição calórica crônica, outras características básicas incluem aumento da atividade física, medo intenso de ganho de peso, alterações endócrinas, distúrbio da imagem corporal e baixo peso corporal. Este transtorno alimentar afeta desproporcionalmente mulheres com uma prevalência de 0,4–1% entre adolescentes e adultos jovens. Além de fatores ambientais, como a pressão cultural por magreza nas mulheres, está claro que fatores genéticos e hormonais também desempenham um papel importante no desenvolvimento e manutenção da AN.

As síndromes bulímicas são caracterizadas por compulsão alimentar, que envolve o consumo recorrente de grandes quantidades de alimentos objetivamente em um período de tempo curto, que é acompanhado por uma perda de controle sobre a alimentação. A compulsão alimentar intermitente é uma característica central de várias síndromes bulímicas, incluindo TCAP, BN e o subtipo AN com comportamento purgativo excessivo.

Embora as síndromes bulímicas compartilhem a característica central da compulsão alimentar, o TCAP é o único episódio recorrente de compulsão alimentar que não são acompanhados de comportamento purgativo, e a compulsão alimentar na ausência de purgação promove ganho de peso, resultando em um fenótipo de sobrepeso ou obesidade em indivíduos com diagnóstico de TCAP.

Semelhante à AN, faltam tratamentos altamente eficazes para síndromes bulímicas, incluindo BN e TCAP, e os esforços para desenvolver tratamentos eficazes são dificultados por nossa compreensão limitada dos mecanismos biológicos subjacentes a esses transtornos alimentares. Neste estudo iremos revisar as evidências de que alterações no microbioma e na função imunológica podem promover e manter transtornos alimentares caracterizados por restrição calórica na AN e compulsão alimentar intermitente em síndromes bulímicas, incluindo BN e TCAP.
Transtornos alimentares e o microbioma intestinal
O microbioma intestinal tornou-se um foco emergente em várias área da saúde, incluindo o diagnóstico e tratamento de transtornos psiquiátricos. Uma vez que o ecossistema de micro-organismos intestinais está constantemente interagindo com os nutrientes ingeridos e as células que compõem o tecido e a parede intestinal, quaisquer mudanças dietéticas de curto e longo prazo podem afetar a composição e abundância da microbiota intestinal. O reconhecimento da importante interação recíproca entre a dieta e os micro-organismos intestinais, junto com o papel bem definido do microbioma na regulação da função metabólica e do peso corporal, estimulou o interesse recente no estudo do microbioma em pacientes com transtornos alimentares.

A diversidade dos micro-organismos intestinais é um indicador chave da saúde intestinal, sendo que vários estudos relataram uma redução na diversidade alfa microbiana em indivíduos obesos em comparação com indivíduos magros. Especificamente, uma redução nas bactérias produtoras de butirato foi associada à obesidade em humanos. Estudos envolvendo a manipulação do microbioma destacam ainda mais seu importante papel na regulação do peso corporal. Por exemplo, o uso de prebióticos e probióticos pode reduzir o peso corporal e a massa gorda em indivíduos obesos, e os transplantes de microbioma fecal de doadores saudáveis demonstraram melhorar o metabolismo da glicose, a sensibilidade à insulina e a função hepática em indivíduos com sobrepeso.

Microbioma e a Anorexia Nervosa

Kleiman et al. caracterizou o microbioma fecal de um pequeno grupo de pacientes com AN na admissão e na alta de uma unidade de tratamento hospitalar. Na admissão, os pacientes com AN aguda tinham diversidade alfa da microbiota significativamente reduzida, em relação aos indivíduos controles saudáveis. Curiosamente, a diversidade alfa foi associada à psicopatologia do transtorno alimentar, com redução das espécies bacterianas associadas a maior depressão e preocupação com peso e forma. Enquanto a saúde do microbioma fecal melhorou em pacientes com AN com peso restaurado, a diversidade alfa continuou a ser significativamente reduzida no grupo AN na alta, e a diferença significativa na diversidade beta (uma medida de como as amostras do microbioma variam entre si) foram também observados em pacientes com AN entre a admissão e a alta. Isto é particularmente interessante, pois sugere que as alterações no microbioma intestinal podem estar relacionadas às características deste transtorno e assim, pode desempenhar um papel causal na AN, ao invés de simplesmente ser uma consequência da desnutrição ou do baixo peso corporal

Estudos que investigam o microbioma fecal em AN relataram algum nível de disbiose intestinal. Enquanto alguns estudos também observaram diversidade alfa diminuída em pacientes com AN aguda, outros não. Mais estudos são necessários para avaliar as mudanças específicas na composição microbiana da AN, incluindo mudanças na diversidade beta e dos metabólitos microbianos que podem perpetuar os sintomas da AN.
Anorexia Nervosa e Inflamação Periférica
As alterações no microbioma intestinal em AN podem aumentar a permeabilidade intestinal por meio de mucinas intestinais diminuídas, adelgaçamento das paredes intestinais e junções tensas alteradas, todos os quais podem facilitar a difusão de subprodutos bacterianos e, muitas vezes, bactérias inteiras através da barreira da parede intestinal e na corrente sanguínea. Este aumento de bactérias e / ou subprodutos bacterianos pode ativar as células do sistema imunológico e desencadear a inflamação periférica. Este tipo de resposta imune desencadeada pela disbiose intestinal é provavelmente iniciada por meio da ativação de receptores TLRs. Os TLRs são receptores de superfície celular que podem se ligar diretamente a patógenos bacterianos e subprodutos e são expressos nas membranas de vários subtipos de células imunes, incluindo macrófagos, neutrófilos e células dendríticas do sistema imune inato. A ligação de TLRs, como o TLR4, por bactérias e seus metabólitos ativa o sistema imune inato, desencadeando vias de sinalização inflamatória canônica e fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa B (NF-kB), que aumentam a transcrição de citocinas pró-inflamatórias.

Anorexia Nervosa e Neuroinflamação

Embora o papel da neuroinflamação em pacientes com AN seja desconhecido, as evidências de uma série de modelos pré-clínicos em animais, sugerem que a inflamação central e, especificamente, a micróglia, desempenham um papel importante na fisiopatologia da AN.

Em um modelo animal de anorexia induzida por desidratação (AID), que recapitula a perda de peso e a evitação de alimentos, apesar de sua disponibilidade, a densidade microglial e os indicadores morfológicos de ativação foram aumentados no córtex pré-frontal, em relação aos controles. Esta resposta celular foi acompanhada por um aumento nas citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, confirmando um ambiente pró-inflamatório no córtex pré-frontal em animais AID.

Curiosamente, neste mesmo estudo, os autores incluíram um grupo de controle de restrição alimentar forçada sem o componente de desidratação e viram resultados semelhantes em relação à densidade microglial, morfologia e marcadores pró-inflamatórios. Esses dados sugerem que a restrição calórica severa e a privação de nutrientes por si só podem levar a alterações neuroimunológicas no córtex pré-frontal. Em outro estudo conduzido por esse mesmo grupo, a AID levou a resultados semelhantes no hipocampo e no córtex pré-frontal, sugerindo que várias regiões do cérebro são afetadas.

Embora o papel da micróglia e de outros fatores pró-inflamatórios sejam desconhecidos em pacientes com AN, em experimentos de roedores com NA, foi mostrado que a neuroinflamação pode levar à perda neuronal. É importante ressaltar que uma diminuição no volume do hipocampo e alterações estruturais no córtex pré-frontal também foram relatados em pacientes com diagnóstico de NA

Dado o que sabemos de vários modelos animais, juntamente com o conhecimento atual das interações do sistema nervoso e imunológico, é provável que a neuroinflamação desempenhe um papel importante na patologia da AN.
Síndromes Bulímicas e Inflamação
Sabemos que o consumo crônico de uma dieta rica em gordura está associado à inflamação periférica e central, com ambas contribuindo para o ganho de peso e comorbidades relacionadas à obesidade, incluindo síndrome metabólica, resistência à insulina e diabetes tipo 2. Embora haja uma literatura robusta examinando a função imunológica em indivíduos diagnosticados com AN, muito menos se sabe sobre a resposta do sistema imunológico ao consumo excessivo intermitente de calorias em indivíduos diagnosticados com síndromes bulímicas, incluindo BN e TCAP, ou se a função imunológica desregulada pode servir como um fator de risco para qualquer um desses transtornos alimentares.

Citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, podem atuar diretamente nos circuitos neuronais que controlam a ingestão de alimentos no hipotálamo. Em comparação com a literatura sobre AN, muito menos estudos examinaram se as síndromes bulímicas estão associadas a níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias. Um estudo exploratório para examinar citocinas plasmáticas em pacientes com BN relatou níveis elevados de TNF-α em comparação com indivíduos controles saudáveis.
Resultados semelhantes foram relatados em outro estudo no qual os níveis plasmáticos de IL-1β e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS; um marcador de estresse oxidativo sistêmico) foram encontrados elevados em uma amostra mista de pacientes com transtorno alimentar (60% foram diagnosticados com BN ou TCAP), em relação aos indivíduos controles saudáveis.

Uma revisão examinou os achados de quatro estudos que mediram as concentrações de citocinas pró-inflamatórias circulantes em pacientes com BN. Sua análise não revelou nenhuma diferença em IL-6 ou TNF-α em indivíduos com BN em comparação com indivíduos controles saudáveis. Embora vários estudos relatem que doenças autoimunes e inflamatórias estão associadas a um risco aumentado de desenvolver BN e TCAP, o mecanismo subjacente a essa relação é desconhecido. Uma vez que as citocinas pró-inflamatórias produzidas por doenças autoimunes podem suprimir o apetite e promover a perda de peso, é possível que o déficit de energia resultante possa servir como um gatilho para o comportamento alimentar desregulado em geral e a compulsão alimentar em particular.

Outro possível mecanismo surge para estudos de imagem humana, que mostraram que a neuroinflamação relacionada à doença pode alterar a atividade nas vias de recompensa e alimentação, e isso poderia servir para mediar a associação entre doença inflamatória e risco de transtorno alimentar. Estudos adicionais são necessários para entender melhor como os distúrbios do sistema imunológico podem promover síndromes bulímicas.

Conclusão

Estudos clínicos futuros devem continuar a explorar as mudanças no microbioma intestinal e na imunidade periférica nos transtornos alimentares, visto que esses dados são escassos, especialmente em BN e TCAP. Também será fundamental fazer uso das tecnologias de imagem do cérebro humano disponíveis, como a imagem PET, para investigar o papel da neuroinflamação nos transtornos alimentares.

Pesquisas clínicas futuras também se beneficiariam de um foco maior em desenhos longitudinais, incluindo indivíduos agudamente doentes e recuperados, para determinar se as alterações no microbioma ou no sistema imunológico são marcadores de estado ou de características de transtornos alimentares. Compreender esses mecanismos celulares e moleculares será fundamental se quisermos melhorar o prognóstico dos pacientes com diagnóstico de transtornos alimentares.

Acesse o artigo na íntegra aqui.

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