O papel do zinco e do cobre nas doenças ginecológicas (2020)

Autores: Kaja Michalczyk e Aneta Cymbaluk-Płoska 

Revista: Nutrients (2020) 

Introdução 

Zinco e cobre são micronutrientes importantes em diferentes tecidos. Eles são componentes essenciais de estruturas biológicas; entretanto, em altas concentrações, podem se tornar tóxicos. Eles participam do metabolismo celular, atuam em sistemas enzimáticos e influenciam a atividade enzimática. Eles têm funções estruturais e de armazenamento, e regulam a expressão gênica e a síntese de proteínas. 

Demonstrou-se que a ação do zinco e do cobre possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Descobriu-se que suas quantidades diferem e têm importância clínica em doenças degenerativas relacionadas à idade, estresse oxidativo, processos inflamatórios e doenças imunológicas. 

Há um grande interesse no papel dos oligoelementos na etiologia do câncer e a diferença entre suas concentrações em tecidos malignos e normais. Esta revisão resume a função do zinco e cobre como nutrientes polivalentes e seus papéis biológicos na homeostase, proliferação, e apoptose. O artigo revisita o papel deles e interdependência na oncogênese e na formação de malignidades ginecológicas. A revisão foi conduzida através de uma pesquisa bibliográfica no Web of Science e Cochrane Library, incluindo estudos até outubro de 2020. 

Zinco 

No corpo humano, o zinco é necessário para o bom funcionamento e bem-estar do organismo e sua concentração neste, varia de acordo com os hábitos alimentares, a localização geográfica e o clima. Além disso, a presença de quaisquer condições de estresse, incluindo trauma e infecções pode afetar a necessidade da ingestão de zinco pelos pacientes. 

A dieta e os suplementos são as principais fontes deste mineral e correspondem por aproximadamente 90 a 95% de sua ingestão. O zinco é necessário para os principais processos do corpo, como coagulação do sangue, função tireoidiana adequada, função cognitiva, mineralização óssea, funcionamento do sistema imunológico, produção de prostaglandinas e cicatrização de feridas. 

Mudanças na concentração de zinco podem influenciar a imunidade adaptativa e inata, afetando o mecanismo de atividade anticâncer do sistema imunológico. É importante avaliar o estado do zinco nos pacientes e corrigir a sua deficiência, uma vez que suas propriedades podem causar um impacto significativo nos efeitos da terapia. 

Homeostase do zinco – O papel dos transportadores e associação com a oncologia 

ZIP (importadores de zinco), ZNT (transportadores de zinco) e metalotioneínas sequestrantes de zinco (MT) são proteínas que mantêm a homeostase intracelular do zinco. O transporte intracelular de zinco é realizado principalmente por meio de transportadores ZNT, que distribuem o zinco no citosol e nas organelas celulares. O mau funcionamento dos transportadores de zinco pode resultar em deficiência de zinco. 

Há evidências crescentes de que qualquer desregulação e/ou mutações nos genes transportadores ZIP e ZNT podem causar distúrbios funcionais, incluindo diabetes e câncer. Uma correlação entre os níveis de expressão dos transportadores de zinco e sua desregulação ou mau funcionamento foi encontrada em vários tipos de tumor, sugerindo que qualquer alteração na concentração intracelular de zinco e sua homeostase pode contribuir para a gravidade da malignidade. Em vários cânceres, foram observados níveis de expressão alterados ou atividade anormal dos transportadores de Zn; no entanto, nenhuma mutação específica ou variantes de ZNT ou ZIP foram associadas a um tipo específico de malignidade. 

superexpressão de ZIP4 foi associada ao aumento da proliferação celular de pacientes com câncer de pâncreas, próstata, pulmão e ovário. Em pacientes com câncer de mama, a expressão de ZIP6 e ZIP10 foi associada a metástases para linfonodos. Níveis aumentados de ZIP7 foram correlacionados com aumento do crescimento tumoral e invasão em câncer de mama resistente ao tamoxifeno. 

Verificou-se que o zinco tem um papel na oncogênese. Seus níveis são afetados diretamente pelas células presentes no microambiente do câncer, incluindo os mastócitos pró-inflamatórios, que liberam altos níveis de zinco nos tecidos circundantes. A presença de mastócitos no ambiente tumoral pode piorar o prognóstico do paciente. Além disso, sua presença pode causar alterações nos níveis extracelulares de zinco e afetar a resposta celular Muitas citocinas e fatores de crescimento, incluindo interleucina IL-6, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento epidérmico e TNF-α, são produzidos no microambiente tumoral e afetam a expressão de múltiplos transportadores de zinco. 

O papel antioxidante do zinco 

O zinco é um dos componentes da superóxido dismutase, que catalisa a dismutação dos radicais superóxido em peróxido de hidrogênio.Uma redução da atividade desta enzima pode causar estresse oxidativo e levar à morte de neurônios, cancerogênese e /ou progressão do tumor. 

Suplementação de zinco 

É alta a prevalência de deficiência de zinco na população, principalmente devido aos maus hábitos alimentares, sendo que este quadro foi relacionado com a maior prevalência de câncer. A ingestão de zinco na dieta foi associada a uma diminuição do risco de câncer de cólon. Até onde sabemos, não houve estudos que avaliassem o impacto da suplementação dietética de zinco e cobre e o risco de malignidades ginecológicas. No entanto, deve-se notar que a suplementação de zinco durante o tratamento anticâncer, especialmente durante a quimioterapia, pode ser prejudicial e deve ser tomada com precaução especial sob a supervisão de médicos. Suplementos podem interferir com os agentes quimioterápicos usados como parte do tratamento. 

Cobre 

O cobre exerce efeito na atividade de uma gama de enzimas importantes para a respiração celular, defesa contra radicais livres, síntese de melanina e formação de tecido conjuntivo. Mudanças nos níveis deste mineral também podem afetar o metabolismo do ferro. Os níveis de cobre são rigidamente regulados e seu desequilíbrio pode ter implicações no desenvolvimento e progressão de doenças crônicas e inflamatórias (incluindo doenças metabólicas, cardiovasculares e neurodegenerativas). 

O papel do cobre e seu impacto na oncogênese e no câncer tem sido estudado há várias décadas. Níveis elevados de cobre encontra o tratamento do câncer devido aos seus dos nos tecidos malignos da mama, ovário, pulmão e estômago. O cobre está sendo investigado como um alvo potencial para níveis elevados em tecidos malignos e propriedades para promover a angiogênese, o crescimento do câncer e metástases. A quelação do cobre para diminuir sua biodisponibilidade continua a ser investigada entre vários estudos clínicos com o objetivo de causar a inibição da angiogênese em vários tipos de câncer. 

Cobre e oxidação 

O cobre tem papéis importantes nas reações redox que ocorrem no organismo. Demonstrou-se que a deficiência de cobre diminui a atividade de EROs e aumento da produção de ROS. 

Cobre e quimiorresistência 

quimiorresistência é um problema importante no tratamento do câncer. Apesar de vários mecanismos moleculares de quimiorresistência, há algumas evidências de que os transportadores de cobre desempenham um papel central na resistência aos medicamentos, particularmente na quimiorresistência de terapêuticas à base de platina. 

Os compostos à base de platina, como a carboplatina e a cisplatina, são agentes antineoplásicos comumente usados em protocolos terapêuticos, incluindo malignidades ginecológicas, como câncer de ovário e endometrial. Mudanças na expressão, atividade e / ou localização celular dos transportadores de cobre foram associadas à presença de células cancerosas, especialmente câncer de ovário e câncer de pulmão de células não pequenas, que desenvolveram resistência a drogas de platina, como a cisplatina. 

Razão Cu/Zn 

Os níveis intra e extracelulares de cobre e zinco são rígidamente regulados por mecanismos compensatórios, que visam à estabilização das concentrações de metais traço dentro de faixas adequadas de ingestão nutricional. Sua regulação envolve principalmente a transferência de zinco e cobre do lúmen intestinal para a circulação portal através das células absortivas. 

No entanto, os níveis podem variar com base nos níveis de ingestão alimentar e na eficiência de absorção. Descobriu-se que a alta ingestão de zinco tem a capacidade de diminuir a absorção de cobre. Além disso, outros componentes da dieta podem promover ou prejudicar a absorção dessas substâncias. 

Uma ingestão alterada de apenas um desses oligoelementos pode causar alterações e um desequilíbrio em seus níveis, resultando em sua competição pela absorção. Níveis relativamente baixos de zinco e níveis aumentados de cobre podem resultar em aumento do estresse oxidativo e prejudicar as propriedades antioxidantes de várias enzimas. 

Cu, Zn e Doenças Ginecológicas 

Devido a uma alteração dos níveis ideais de oligoelementos, o estresse oxidativo pode ocorrer e causar distúrbios metabólicos e mudanças na estrutura celular. O aumento da exposição a espécies reativas de oxigênio (EROs) pode causar danos e mutação do DNA e levar ao início da carcinogênese. 

Os metais-traço atuam como cofatores para várias enzimas, e as mudanças em sua concentração podem afetar a formação de radicais livres, o crescimento do tumor e a angiogênese. 

Alterações nos níveis de cobre durante as várias fases do ciclo menstrual se correlacionaram negativamente com as mudanças nos níveis de estradiol, enquanto as mudanças no Zn se correlacionaram positivamente. 

Foi sugerido que os íons zinco podem inibir a replicação viral e ser um cofator nas funções virais de diversos tipos. Os níveis séricos de zinco foram significativamente mais baixos em pacientes com diagnóstico de câncer cervical do que no grupo controle; portanto, níveis séricos mais elevados de zinco podem ser um fator protetor para o câncer cervical em mulheres. 

Vários fatores foram identificados para aumentar a prevalência de câncer de endométrio, incluindo obesidade, idade avançada, início tardio da menopausa, menor idade da menarca, anovulação crônica, síndrome do ovário policístico (SOP), nuliparidade, terapia com estrogênio na ausência de progesterona, terapia com tamoxifeno e síndrome de Lynch. Notaram níveis mais baixos de razões Cu / Zn em pacientes com câncer endometrial. 

Relataram níveis mais elevados de cobre e zinco em tecidos de pacientes com câncer de ovário. O mecanismo de elevação dos níveis de Cu em tecidos ovarianos malignos pode ser explicado por alterações e modificações na relação entre oligoelementos com catabolismo reduzido ou aumento da síntese neoplásica de ceruloplasmina (principal carreadora de cobre no organismo).  

Considerações finais 

O zinco e o cobre parecem exercer importante papel na oncogênese devido ao seu papel nos processos inflamatórios e antioxidantes, sendo importante que continuemos a pesquisa sobre a patogênese de diferentes doenças malignas. Os cânceres ginecológicos são uma das causas mais frequentes de morte entre as mulheres e sua etiologia ainda não é claramente compreendida. Um nível desequilibrado de micronutrientes no organismo humano pode causar alterações em muitos processos importantes, incluindo crescimento celular, divisão e apoptose. 

A manutenção da homeostase de metais traço representa uma forma potencial de reduzir as chances de oncogênese. As metalotioneínas são proteínas que podem ser potencialmente utilizadas nos processos diagnósticos, bem como no prognóstico de várias doenças malignas, incluindo cânceres ginecológicos. Os micronutrientes, especialmente o cobre e seus transportadores, podem ter um papel potencial no tratamento do câncer e podem ajudar a diminuir a quimiorresistência. 

Conflitos de interesse 

Os autores declaram não haver conflito de interesses. 

Acesso o estudo na íntegra. 

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