Autores: Paul MacDaragh Ryan, Noel M Caplice

Instituição: Centro de Pesquisa em Biologia Vascular – Hospital Universitário de Cork, Irlanda

 

RESUMO:

A COVID-19, pior pandemia em mais de um século, já matou mais de 125.000 pessoas em todo o mundo. Os fatores de risco para o pior desfecho dessa nova doença, incluem a idade avançada, sexo masculino, doenças cardiovasculares pré-existentes, diabetes e, mais recentemente, obesidade. Esse artigo associa os mecanismos impulsionados pela obesidade que estão associados com a piora do quadro de COVID-19, além das comobirdades associados à obesidade, como doença cardiometabólica e síndrome de hipoventilação em pacientes em terapia intensiva. Esse estudo de perspectiva tem como objetivo, delinear de forma teórica, os mecanismos fisiológicos pelos quais o tecido adiposo de indivíduos obesos, pode atuar como um reservatório para aumentar a propagação viral, com aumento da ativação imune e amplificação de citocinas pró-inflamatórias. Os autores propõem estudos para testar esse conceito de reservatório com foco em vias específicas de citocinas que podem ser amplificadas em indivíduos com obesidade e COVID-19. Ao final do estudo, destacam estratégias terapêuticas emergentes, que podem beneficiar pacientes nos quais ocorrem essa amplificação da resposta imune e de citocinas pró-inflamatórias é excessiva e potencialmente fatal.

 

ABSTRACT:

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), the worst pandemic in more than a century, has claimed >125,000 lives worldwide to date. Emerging predictors for poor outcome include advanced age, male  gender,  pre-existing  cardiovascular  disease  and  risk  factors  including  hypertension, diabetes  and  more  recently  obesity.  Herein,  we  posit  new  obesity-driven  predictors  of  poor COVID-19  outcome,  over  and  above  the  more  obvious  extant  risks  associated  with  obesity including  cardiometabolic  disease  and  hypoventilation  syndrome  in  intensive  care  patients.  We outline a theoretical mechanistic framework whereby adipose tissue in subjects with obesity may act  as  a  reservoir  for  more  extensive  viral  spread  with  increased  shedding,  immune  activation and  cytokine  amplification.  We  propose  studies  to  test  this  reservoir  concept  with  a  focus  on specific  cytokine  pathways  that  might  be  amplified  in  subjects  with  obesity  and  COVID-19. Finally, we  underscore emerging  therapeutic strategies that might benefit subsets  of patients  in which cytokine amplification is excessive and potentially fatal.

INTRODUÇÃO

A COVID-19 já matou mais de 125.000 pessoas em todo o mundo. Os fatores de risco para o pior desfecho dessa nova doença, incluem a idade avançada, sexo masculino, doenças cardiovasculares pré-existentes, diabetes e, mais recentemente, obesidade. O Centro de Controle e de Prevenção de Doenças de Atlanta, EUA, reportaram um aumento de 3 vezes mais mortes em Nova Orleans em relação à Nova Iorque, especulando que essa estatística preocupante é, em parte, atribuída aos altos índices de obesidade mórbida dessa cidade. Esse estudo de perspectiva desenvolve uma estrutura teórico que descreve o porquê os indivíduos obesos tem um aumento do risco de desenvolver o pior desfecho da COVID-19, em relação a indivíduos eutróficos. Os autores propõem os mecanismos fisiológicos da propagação viral pelo tecido adiposo (TA), com ativação prolongada do sistema imune e de citocinas pró-inflamatórias em um órgão de grande volume e ricamente vascularizado, já com alterações metabólicas e inflamatórias em indivíduos obesos. Eles apresentam uma justificativa para testar essa teoria nos pacientes com COVID-19, através de estudos de perspectiva em indivíduos com ou sem obesidade,  para determinar se a obesidade e suas alterações imunológicas e metabólicas, pressupõem uma amplificação das citocinas e declínio clínico.

Evidência da associação da obesidade com o pior desfecho pela COVID-19

A obesidade não foi relatada especificamente nos estudos de coorte iniciais de Wuhan (China), sobre a COVID-19, mas dados epidemiológicos regionais dos EUA, sugerem que pelo menos 25% dos pacientes que morrem dessa doença têm obesidade, sendo semelhante às taxas relatadas de doença cardiovascular (21%), no mesmo grupo de alto risco. Mais recentemente, um pequeno estudo retrospectivo, com amostra de 85 indivíduos com COVID-19, identificou a obesidade como fator de risco para internação em UTI. Além disso, na pandemia de H1N1, a obesidade também esteve fortemente associada a um pior resultado da doença e à morte. Esses dados levantam então, a necessidade de saber se a obesidade, suas comorbidades e alterações fisiológicas pode contribuir, independentemente, com a piora da COVID-19.

Possíveis mecanismos relacionados com os piores desfechos da COVID-19 em indivíduos obesos

 Já é claro que a obesidade pode contribuir com esses desfechos em relação a presença de comobirdades associadas, como doenças cardiovasculares e diabetes, além da trombose, como descrito na literatura científica. Mas, a obesidade é um fator de risco independente para a síndrome de hiperventilação em pacientes internados na UTI, contribuindo assim, para insuficiência respiratória em pacientes com síndrome respiratória aguda grave (SARS).

O TA deve ser visto como um órgão altamente ativo, que interage com a homeostase imune, endócrina e metabólica em todo o corpo. Em indivíduos obesos, há acentuada desregulação das respostas mieloides e linfoides associada com desbalanço dos perfis de citocinas nesse órgão, estando intrinsecamente ligados a isso os distúrbios endócrinos e metabólicos, incluindo resistência à insulina e desregulação de adipocinas. Além disso, o TA é altamente vascularizado, sendo que no do obeso, as células endoteliais e musculares lisas, assim como macrófagos desse órgão, apresentam alterações na resposta ao sistema renina-angiotensina (SRA) ativado em nível local, com disfunção e depleção do Mas, receptor que realiza a contra-regulação da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2), a qual é utilizada pelo novo coronavírus para entrar nas células hospedeiras. Isso torna o TA, metabolicamente e imunologicamente ativo, além de altamente integrado ao sistema cardiovascular, sendo capaz de propiciar a condução do vírus a outros órgãos.

Propagação viral no TA e potencial para ativação da inflamação residente e da via de citocinas

Não há evidências atuais para a infecção direta por SARS-CoV-2 no TA, embora a expressão do receptor de ECA-2 em várias células, como adipócitos, musculares lisas e endoteliais, seja uma base para o tropismo do novo coronavírus nesse órgão, assim como acontece para infecções por outros vírus, como H1N1, Adenovírus 36, HIV e entre outros em diferentes células do TA, sabendo-se, por exemplo, que a Influenza tem sua infecção prolongada em indivíduos obesos. Isso acontece devido a ativação prolongada de sistemas imunológicos locais “pré-ativados” e vias de sinalização de citocinas residentes.

Além da infecção através do receptor, há algumas rotas alternativas para que ocorra essa disseminação nesse órgão, como a saída do vírus de órgãos que se sabe estarem infectados para os depósitos de gordura visceral adjacentes, como gordura intratorácica (pulmões), gordura epicárdica (coração), gordura peri-renal (rins) e gordura mesentérica (intestino).

Um relatório recente de Wuhan sugere que o SARS-CoV-2 induz uma resposta imune desregulada em indivíduos com quadros graves de COVID-19, caracterizados por um número reduzido de linfócitos T de memória, bem como redução das células T supressoras. Indivíduos obesos já apresentam respostas imunológicas alteradasm habrindo espaço para a hipótese de nesse grupo, ao serem infectados com novo coranavírus, podem acentuar esse efeito na função das células T.

O equilíbrio entre os mecanismos pró e anti-inflamatórios é fundamental para manter a homeostase do tecido pulmonar, sendo que, se um ou mais desses elementos reguladores estiverem ausentes ou disfuncionais, poderia contribuir para uma amplificação de citocinas no pulmão ou em outros tecidos, como no TA, assim como acontece após a infecção viral, inclusive pelo COVID-19. Citocinas, como TNF-α, IL-6 e IL-1 já estão pré-ativadas no TA do obeso e, após a infecção viral, há um aumento delas.

A IL-6 foi apontada como um forte preditor de mortalidade independente nos pacientes com COVID-19 e o tecido adiposo do indivíduo obeso é uma das maiores fontes dessa citocina e seu receptor, o IL6R. Dessa forma, esse órgão se mostra mais uma vez um potencial reservatório de amplificação da infecção viral, com a ativação de IL-6 e indução da cascata de sinalização, envolvida com a infecção viral.

Testando o conceito de TA como reservatório de citocinas pró-inflamatórias na COVID-19

Os estudos iniciais devem ter como objetivo detectar a SARS-CoV-2 no TA, através da autópsia em indivíduos que morreram devido ao COVID-19, com estudos paralelos investigando se as células do TA podem ser capazes de suportar a infecção e replicação. Em relação às citocinas, a análise de dados genômicos destas, presentes no sangue e no TA, iria contribuir para investigar a hipótese. Inclusive, a inibição da IL-6, por meio do medicamento Tocilizumab, vêm sendo proposta como uma alternativa de tratamento para a COVID-19, sendo testado em algumas pesquisas.

CONFLITO DE INTERESSE

Não há conflito de interesse.

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